Hämatologie

Forschungsschwerpunkt: Klonale Hämatopoese, molekulare Leukämieentstehung und Genome Engineering

Teamleiter: Andreas Reinisch

Fokus: Die Forschungsgruppe um Andreas Reinisch konzentriert sich auf die Untersuchung genetischer und molekularer Ereignisse, die zur Entstehung von klonaler Hämatopoese beitragen und in weiterer Folge zur Ausbildung myeloischer Leukämien führen. Ein zentraler Aspekt unserer Arbeit ist das gezielte Einbringen genetischer Veränderungen (Mutationen) in normalen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie. Ziel ist es, zu verstehen, wie einzelne genetische Veränderungen die Entwicklung von leukämischen Stammzellen fördern, deren Wachstum selektiv begünstigen und letztendlich zur Ausbildung einer manifesten Leukämie führen.

Zusätzlich widmen wir uns der Erforschung des Beitrags der klonalen Hämatopoese zur Entstehung von Atherosklerose und kardiovaskulären Erkrankungen. Durch die Entwicklung und Verwendung eines neuen humanisierten Mausmodells, das menschliche Hämatopoese und atherosklerotische Prozesse genau nachbildet, möchten wir die zugrunde liegenden Mechanismen besser verstehen.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung liegt auf der Untersuchung der Interaktion zwischen dem Knochenmark-Mikromilieu, der sogenannten Knochenmarksnische, und normalen sowie malignen hämatopoetischen Zellen. Dabei erforschen wir, wie die Knochenmarksumgebung zur Leukämieentstehung beiträgt bzw. inwieweit die Leukämie selbst ihre Mikroumgebung verändern kann.

Um diese spezifischen Fragestellungen zu adressieren, legt unsere Forschungsgruppe großen Wert auf die Entwicklung und Anwendung innovativer Methoden. Wir verwenden unter anderem humanisierte Mausmodelle und maßgeschneiderte Gen-Editierungstechnologien für menschliches Primärgewebe. Darüber hinaus nutzen wir ein breites Portfolio modernster Assays, um die Funktion und das Potenzial hämatopoetischer Stamm- und Vorläuferzellen zu bewerten, um die zugrunde liegenden Mechanismen der Leukämieentstehung besser zu verstehen und potenzielle neue Therapieansätze zu entwickeln.

Ein Alleinstellungsmerkmal unserer Forschung und ein wichtiger translationaler Aspekt unserer Arbeit ist auch die Verwendung and Beforschung von primären Patient*innenproben, welche durch die enge Zusammenarbeit mit der Leukämie-Biobank, ermöglich wird. Durch unsere enge Vernetzung mit nationalen und internationalen Partner*innen sowie die Nutzung der Infrastruktur an der Med Uni Graz tragen wir somit dazu bei, präklinische Erkenntnisse in die klinische Forschung zu übertragen und die Behandlungsmöglichkeiten für Patient*innen mit hämatologischen Erkrankungen zu verbessern.

Projekte

Identifying the hematopoietic and leukemic stem cell niches

  • Akute myeloische Leukämie (AML) ist eine schwerwiegende Blutkrebserkrankung, die ihren Ursprung im Knochenmark nimmt und durch leukämische Stammzellen (LSCs) aufrechterhalten wird. Innerhalb des Knochenmarks (KM) sitzen diese LSCs in geschützen Bereichen und ihr Überleben ist  von Interaktionen mit ihrer Umgebung der sogeannten KM-Niche abhängig. Aktuelle Behandlungen zielen hauptsächlich auf sich aktiv teilende Leukämiezellen ab, eliminieren aber oft nicht die ruhenden LSC, was zu Rückfällen führt. In diesem Projekt verwenden wir ein neues Werkzeug namens “SynNotch”, um die spezifischen Zellen und Moleküle in der Knochenmarknische zu identifizieren, die die LSCs in ihrem Überleben unterstützen. Durch das Verständnis dieser kritischen Wechselwirkungen zielen wir darauf ab, Strategien zu entwickeln, um LSC gezielt anzugreifen und zu eliminieren und somit die Behandlungsergebnisse bei AML zu verbessern.
  • Laufzeit: 2021-2024
  • Gefördert durch: FWF (Austria)
  • Projektpartner: Krzysztof Szade, Jagiellonian University, Krakow, Poland

Engineered human stem cells for mutation-specific eradication of myelofibrosis

  • Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische Blutkrebserkrankung, bei der das Knochenmark durch Narbengewebe ersetzt wird, was die Blutzellproduktion beeinträchtigt. Viele PMF-Patienten haben Mutationen im CALR-Gen, welche das abnormales Zellwachstum fördern. In dieses Projekt konzentriert wir uns darauf, menschliche Blutstammzellen genetisch zu manipulieren, um die CALR-Mutationen nachzuahmen und deren Rolle bei der Krankheitsentstehung besser zu verstehen. Mithilfe dieser Zellen wollen wir neuartige monoklonale Antikörpertherapien entwickeln, die gezielt CALR-mutierte Zellen angreifen und eliminieren können. Diese zielgerichteten Therapien könnten die Krankheit an ihrer Quelle auslöschen und eine effektivere Behandlung ermöglichen.
  • Laufzeit: 2021-2024
  • Gefördert durch: Medical Research Future Fund, Australia
  • Projektpartner: Daniel Thomas, University of Adelaide, Adelaide, Australien

Investigating the effect of JAK2V617F gene dosage on MPN phenotype by forward and reverse CRISPR/Cas9 genome engineering

  • In diesem Projekt untersuchen wir, wie die JAK2V617F-Mutation, die häufig bei Blutkrebserkrankungen wie PV, ET und MF vorkommt, zu phänotypisch unterschiedlichen Krankheitsbildern führt. Mithilfe fortschrittlicher CRISPR/Cas9-Technologie erforschen wir die Auswirkungen dieser Mutation in Blutstammzellen sowohl im Labor als auch in Tiermodellen. Unser Ziel ist es, zu untersuchen, wie die Mutationslast (gene dosage) das Zellverhalten und den Krankheitsverlauf beeinflusst. Wir werden die Mutation in gesunden oder patientenabgeleiteten Zellen einführen oder entfernen, um den Einfluß auf die zelluläre Funktionebn der Zellen zu evaluieren.
  • Laufzeit: 2021-2024
  • Gefördert durch: Österreichische Gesellschaft für Hämatologie and Medizinsche Onkologie

Aberrant innate immune signaling in spliceosome-mutant myeloid neoplasms

  • In diesem Projekt untersuchen wir, wie Spliceosom-Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen die zell-intrinsischen Immunsignalübertragung beeinflussen und dadurch zur Entwicklung von Blutkrebs wie z.B. myelodysplastischen Syndromen (MDS) beitragen. Wir verwenden fortschrittliche Genome Engineering Technologie, um heteroygote Spliceosome Mutationen in menschlichen Blutstammzellen einzubringen und ihre Auswirkungen auf die Immunsignalübertragung zu untersuchen. Diese Studie zielt auch darauf ab gestörte Immunsignalübertragung zu identifizieren und potenzielle neue Therapien zu testen, welche veränderte Immunsignalübertragung blockieren können.
  • Laufzeit: 2024-2026
  • Gefördert durch: Gilead Sciences

Clonal dominance in splicing factor mutant myeloid malignancies

  • Dieses Forschungsprojekt untersucht wie Mutationen in Splicing Faktoren die klonale Dominanz mutierter hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen fördern. Wir beleuchten, wie diese Mutationen abnormalen Zellen einen Vorteil gegenüber gesunden Zellen verschaffen und so zu ihrer Dominanz und zur Entwicklung von klonaler Hämatopoese, myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) führen. Durch das Verständnis dieser Prozesse hoffen wir, effektivere Behandlungen zu entwickeln, um die klonale Dominanz mutierter Zellen bei Patient*innen mit Bluterkrankungen zu verhindern oder umzukehren.
  • Laufzeit: 2024-2026
  • Gefördert durch: MEFO Graz

Klinische Abteilung für Hämatologie & Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin

Ass.-Prof. Dr.
Andreas Reinisch,  PhD
T: +43 316 385 30163
Team Reinisch